Включенные в НХЛ в сезоне 1967-68 годов вместе с другими пятью командами, "Ст.Луис Блюз" оказались лучшими из новичков и в первые три года были всего в одном шаге от победы в Кубке Стэнли, пробиваясь в финал, но так ни разу не выиграв даже одного матча в играх с более именитыми фаворитами, Монреалем (дважды) и Бостоном. Заслуга в успехах тех лет лежит в главную очередь на тренере Скотти Боумэне, сумевшем собрать дружный и дисциплинированный коллектив из ветеранов и молодых игроков.

После ухода Боумэна в 1971 году, команду стало лихорадить, тренеры менялись практически ежегодно и в после сезона 1976-77 годов "Блюз" были на грани финансового краха. Спас клуб генеральный менеджер Эмили "Кэт" Фрэнсис, сумевший найти инвесторов, согласившихся вложить деньги в команду. "Блюз" начали возрождаться, чему способствовали и удачные выборы игроков на ежегодных драфтах. Берни Федерко, Браян Саттер и Майк Льют постепенно поднимали Ст.Луис вверх по турнирной таблицы и в 1981 году команда показала свой лучший результат, набрав 107 очков в регулярном чемпионате. Однако в плэй-оффе "Блюз" выбыли уже в четвертьфинале. 

Бретт Халл  - лучший игрок НХЛ 1991 года

После двух неудачных следующих сезонов, команда снова была на черте полного банкротства и даже не принимала участия в драфте 1983 года. На этот раз Ст.Луису помог удачливый предприниматель Хэрри Орнест, купивший команду и назначивший на пост менеджера Рона Кэрона, а на место тренера - Джакуса Демерса. "Блюз" начали новое, уже своё второе за последние 10 лет, возраждение. С приходом в команду Дага Гилмора и с помощью бесчисленных обменов Кэрона, клуб сумел поправить свои дела и в 1986 году, впервые за последние 16 лет, клуб дошёл до финала конференции, но проиграл там Калгари. В 1987 году у "Блюз" снова сменился хозяин. Владельцем стал Майкл Шэнахэн, но на посту менеджера остался Рон Кэрон, продолжавший свои нескончаемые сделки с другими командами лиги. Кэрон доказал свою полную дееспособность, добавив в команду в последующие три-четыре года игроков-"звёзд" - Скотта Стивенсона, Куртиса Джозефа, Брэндана Шэнахэна, Эла МакИнниса, Фила Хоузли, Адама Оутса и Бретта Халла из "Калгари Флэймз". 

В атакующей системе "Блюз" Халл полностью раскрыл свои бомбардирские качества, забрасывая более 70 шайб в трёх сезонах подряд. В 1990-91 годах на его счету было 86 голов и он был признан лучшим игроком НХЛ. "Блюз" были как никогда сильны в тот год, но неожиданно проиграли в во втором раунде плэй-оффа Миннесоте. 

В начале 90-х годов хорошие показатели Ст.Луиса перечеркивались блеклыми выступлениями в плэй-оффах, но команда пользовалась большим успехом в городе. Группа корпорации Ст.Луиса решила выкупить команду у Майкла Шэнахэна и построить для неё новую арену. Сделка была совершена в 1994 году, однако Шэнахэн успел сделать свой последний ход, наняв на пост тренера и генерального менеджера Майка Киннана, только что приведшего к победе в Кубке Стэнли "Нью-Йорк Рэйнджерс". 

Киннан, зарекомендовавший себя тренером-победителем в прошедшие года, не хотел портить своей репутации и стал прилагать максимум усилий для создания команды-чемпиона. Однако его действия, особенно обмены Брэндана Шэнахэна и Крайга Джени, вызвали негодование со стороны болельщиков команды. В 1996 году под опалу Киннана попал даже Брэтт Халл, лишённый капитанского поста. В том сезоне Киннан совершил быть может свою главную ошибку, совершив обмен с Лос-Анжелесом и получив в "Блюз" Уэйна Гретцки. В плэй-оффе команда снова выбыла на ранней стадии, проиграв в полуфинале конференции Детройту. Сразу после завершения сезона Гретцки подписал контракт с "Нью-Йорк Рэйнджерс", оставив Киннана у разбитого корыта. 

19 марта 1997 года, Киннан был уволен со своих постов. Хозяева клуба попросили Рона Кэрона, к тому времени уже ушедшего на заслуженный отдых, вернуться на время в команду и помочь в её восстановлении. С помощью Кэрона на пост старшего тренера был приглашён Джоел Куэннвилл, а на пост менеджера Лэрри Пли и команда, как это уже было не раз ранее, ожила. 

В сезоне 1997-98 годов "Блюз" набрали 98 очков в регулярном сезоне, но в плэй-оффе, к сожалению своих поклонников, снова были остановлены Детройтом в полуфинале конференции.

Сезон 1998-99 гг команда провела без Бретта Халла, подписавшего контракт с Далласом. Тем не менее, с помощью надёжной игры пары защитников Криса Пронгера и Эла МакИнниса, а также результативной игре нападающих Пьера Туржеона и Павела Демитры, сезон снова получился неплохим, но в розыгрыше Кубка Стэнли, именно Халл и Даллас остановили "Блюз" всё в том же полуфинале западной конференции. 

Показав свой лучший результат в истории и выиграв регулярный чемпионат НХЛ, "Блюз"в сезоне 1999-2000 годов в 21 раз подряд вышли в плэй-офф, где их подстерегало самое большое разочарование - проигрыш в первом раунде Сан-Хосе в семи матчах. Утешением болельщикам стало признание защитника команды Пронгера лучшим хоккеистом НХЛ. На будущий сезон "Ст.Луис" был в шаге от финала Кубка Стэнли, проиграв в третьем раунде "Колорадо Аваланч". 

Летом  2001 года "Блюз" усилились Дагом Уэйтом и Кейсом Ткачаком, однако это никак не отразилось на конечном результате - "Ст.Луис" снова "вылетели" из розыгрыша Кубка Стэнли в 2002 году в полуфинале Западной конференции проиграв в пяти матчах "Детройту". В 2003 и 2004 годах году "Блюз" сыграли ещё хуже, выбывая из борьбы уже в первых раундах.

Введённый после «лок-аута» «потолок зарплат» вынудил «Блюз» резко уменьшить свой бюджет, проститься с некоторыми дорогостоящими хоккеистами, включая Криса Пронгера, в результате чего клуб быстро скатился в низ турнирной таблицы. В 2006 году, впервые за последние 25 лет команда не сумела пробиться в плэй-офф заняв последнее место во всей НХЛ. Тем же летом началась перестройка – новым хозяином стала группа бизнесменов во главе с Дэйвом Чекетцом, бывшим главой бейсбольного клуба «Нью Йорк Ниц», пригласившего на пост президента Джона Дэвидсона, бывшего голкипера «НЙ Рэйнджерс», работавшего до этого телекомментатором. 

По ходу сезона 2006-07 гг старшим тренером «Блюз» стал Энди Мюррэй и хотя команда значительно улучшила свою игру, она по прежнему оставалась за чертой розыгрыша Кубка Стэнли. Наконец, в 2009 году, показав финишный спурт, «Блюз» просто ворвались в плэй-офф, однако уже в первом раунде уступили «Ванкуверу» в четырех поединках. В 2009-10 гг команду снова стало лихорадить, что обернулось увольнение Мюррэйя.

В следующие несколько лет «Блюз» не чем было хвастаться, а вот к середине 2010-х команда снова оказалась среди лидеров лиги, но не плэй-офф лишь в 2016 году дошла до финала конференции.

Неожиданный прорыв наступил в 2018-19 гг. Первую часть регулярного сезоне «блюзмэны» провалили и 2 января 2019 находились на последнем месте во всей лиге. Однако затем, под руководством нового главного тренера Крэйга Беруби, команда выдала серию из 11 побед кряду и уверенно пробилась в плэй-офф. Огромный вклад в успех команды внес 25-летний голкипер-новичок Джордан Биннингтон, который затем продолжил уверенно защищать ворота и в кубковых поединках. Обыграв «Виннипег», «Даллас» и «Сан Хосе», «Ст.Луис» в финал плэй-офф, где справился с «Бостоном» в семи матчах и впервые в своей истории выиграл Кубок Стэнли. Кроме Биннингтона, в составе «Блюз» выделялись нападающие Райан О`Ралли (пришел в команду годом ранее в результате обмана из «Буффало» и выиграл Конн Смайт Трофи), Джаден Шварц, россиянин Владимир Тарасенко, защитник Алекс Петранжело.